靠裂解酶这张“嘴” 噬菌体轻松“吃掉”超级细菌

靠裂解酶这张“嘴” 噬菌体轻松“吃掉”超级细菌
在人或动物的肠道、口腔及生殖道内,遍及存在着一种“共生菌”——粪肠球菌。近年来研讨发现,因为新式抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的进化速度,部分粪肠球菌耐药性严峻,逐步演变成“超级细菌”。  俗话说“一物降一物”,“超级细菌”的天敌又会是谁呢?来自福建师范大学生命科学学院、南边生物医学研讨中心欧阳松应教授以为,噬菌体或能做到。日前,他们课题组在世界病原学杂志《公共科学图书馆-病原体》上宣布研讨称,一个结构相似“八爪鱼”的裂解酶“LysIME-EF1”,能够高效裂解多种粪肠球菌临床株,具有巨大的潜在运用价值。  欧阳松应表明,“LysIME-EF1”能够作为生物前体,用来开发针对粪肠球菌临床株的生物药物,终究处理霸占耐药细菌的难题,而噬菌体疗法有望成为人类对立细菌的最终一道防地。  细菌越来越“聪明”进化出一系列“逃生”战略  粪肠球菌是一种革兰氏阳性菌,又叫粪链球菌,可引起人的心内膜炎、菌血症、泌尿道感染及脑膜炎等多种疾病。在需氧革兰氏阳性菌导致的医院内感染中,其致病率仅次于葡萄球菌。在全球规模内每年因为粪肠球菌感染而导致逝世的人数高达1.7万,而且还在逐年攀升。  近年来,因为抗生素的长时刻和很多不标准运用,粪肠球菌取得性耐药性不断上升,医治粪肠球菌感染日益困难。“细菌耐药性又称抗药性,是指细菌露出于抗细菌药物(如常用的抗生素)时发作改动,使得这些药物逐步失掉效果,不能发挥抗菌效果。”欧阳松应说。  据介绍,粪肠球菌长时刻对立药物,现已越来越“聪明”,进化出一系列“逃生”战略:能经过改动青霉素结合蛋白的结构,下降与青霉素的亲和力使药物失效,来“躲避”被杀死的命运;能编码发作青霉素酶来降解青霉素,完成对青霉素这类抗生素的耐药性;它还能构成生物包被膜,将自己紧紧包裹在膜内,然后使药物效果失利。  究其原因,欧阳松应剖析,对立粪肠球菌药物大多数为多年前所研制,更新换代速度慢;有些粪肠球菌在形状结构上发作耐药性改变,一起粪肠球菌耐药机理研讨不透彻,缺少相应的试验数据辅导药物开发。因此,现在急需处理的问题是完全了解粪肠球菌耐药机理,为药物研制供给理论基础。  “跟着细菌耐药性问题的日益突出,特别是农业乡村部规则2020年起饲猜中全面禁止增加抗生素,寻觅新的抗菌制剂已刻不容缓。”欧阳松应表明,而噬菌体及其裂解酶,因具有高效灭菌才干,被誉为粪肠球菌的“天敌”。  “撕碎”细菌细胞壁噬菌体及其裂解酶成抗菌“生力军”  噬菌体及其裂解酶为什么能抗菌?其抗菌机理与现有药物有什么不同?  欧阳松应告知科技日报记者,噬菌体是指能够“吃”细菌的一些病毒,它在地球的每个旮旯随处可见,在泥土、动物内脏、人类手上等,都能够找到噬菌体的踪迹。“走运的是,它对人体无害,只能专门以细菌为生。而且每种噬菌体简直只‘吃’一种细菌,因此它们能靶向特异的致病细菌。一起,它有自限性,一旦针对的细菌群被消除,其数量将锐减,不会在体内很多存活。”欧阳松应说。  裂解酶即噬菌体的“嘴巴”,它的效果在于撕碎细菌的细胞壁,在与细菌细胞壁触摸的数秒内,就能够“撕碎”细菌细胞壁,并能高效裂解多种细菌。据欧阳松应介绍,因为噬菌体是病毒,它对细菌的进犯是“物理进犯”,发作耐药性的可能性远小于抗生素,因此不存在抗药性问题,故可作为一种潜在的抗菌药物,而且制备效率高、费用低。  早在上世纪70年代,就有科学家用噬菌体疗法,治好了500例因抗生素运用过度导致菌群失调的婴幼儿。这些孩子们因患败血症或肺炎,承受2到3周抗生素医治后,导致体内发作菌群失调,出现腹泻、体重减轻等现象。经噬菌体及双歧杆菌医治后,从腹泻症状减轻和体重增加状况来看,一切患儿的症状都有显着临床改进。  当时,国内关于噬菌体裂解酶的研讨起步较晚,大部分研讨还处于试验室阶段。本次研讨中,欧阳松应团队别离取得噬菌体“IME-EF1”,并找到该噬菌体的裂解酶基因,将该裂解酶命名为“LysIME-EF1”。研讨发现,“LysIME-EF1”能够裂解从临床上分类的多种粪肠球菌。  结构似“八爪鱼”具有捕杀粪肠球菌超才干  比较其他病菌,粪肠球菌对环境适应力和抵抗力强,如在被裂解的进程中,简单构成生物包被膜,裂解酶从外部需求打破包被膜,才干直接效果于细菌。一起,该病菌细胞壁较厚,所需裂解时刻稍长。面临如此“奸刁”的目标,“LysIME-EF1”怎么捕杀粪肠球菌?  欧阳松应团队在研讨中发现,“LysIME-EF1”由一个水解细菌细胞壁的功用域和一个结合细菌细胞壁的功用域组成。结合功用域像一个八爪鱼的“吸盘”,由4个分子组成,它能牢牢地吸住“猎物”粪肠球菌。而水解功用域出现球状,像八爪鱼的“头部”连在“吸盘”上,中心经过柔性“脖子”衔接。当“吸盘”吸住猎物后,球状“嘴巴”便经过柔性“脖子”吃掉猎物。  “‘LysIME-EF1’能够高效裂解,与其结构的共同性密不可分。”欧阳松应进一步解说,与其他裂解酶不一样的共同结构,进步了它与细菌的结合才干,而且结构上的4个分子和催化功用域都是由一个基因编码,而其他裂解酶结合功用域只要一个分子,这赋予“LysIME-EF1”高效裂解多种粪肠球菌临床株的超才干,催化活性和裂解规模比其他的裂解酶高效和广大。  欧阳松应团队还经过流式细胞分筛技能及细菌裂解试验,找到了裂解酶“LysIME-EF1”与细胞壁结合的要害位点,填补了相关机制研讨的空白。裂解酶与细菌细胞壁的结合进程是裂解酶发挥裂解活性必不可少的一个过程,因为细菌细胞壁成分杂乱,一直以来,很难完全了解裂解酶是怎么结合到细菌细胞壁。他们经过剖析裂解酶“LysIME-EF1”的结构,发现其底部“吸盘”结构带有正电荷,估测可能与细胞壁上某些带负电荷的组分结合。他们进一步展开系列试验,成果验证了他们的估测并找到了要害结合位点。  “针对这些位点,咱们能够展开相关试验,经过进步裂解酶与细菌细胞壁的结合才干来进步裂解活性。”欧阳松应表明,他们计划依据这个裂解酶的结构特征,选用计算机模仿的办法,确认能与其结合的底物,然后拓宽它的运用。  欧阳松应告知记者,他们的研讨初次从结构和功用视点阐明晰“LysIME-EF1”的效果机理,对开发针对粪肠球菌临床株的生物药物具有重要意义。现在,这种裂解酶对近30株临床上引起尿道感染、败血症、化脓性腹部感染等的致病性粪肠球菌,都具有很高的裂解活性。下一步,团队将依据相关结构信息,展开裂解酶“LysIME-EF1”的改造作业,扩宽裂解谱,一起树立相关动物模型,加速临床研制的进程。

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